新兴免疫检查点分子,为肿瘤治疗提供更多可能

文/陈根

免疫系统24小时昼夜不停地工作,使得人们的健康得到有效的保护。正常情况下,人体内的免疫T细胞是可以监测并清除肿瘤细胞的。然而,肿瘤细胞却可以通过伪装自己而逃避免疫系统的监测。

科学发现,在很多种类的癌细胞表面,都会有一类蛋白叫做PD-L1,当肿瘤细胞表面的PD-L1与免疫T细胞表面的PD-1结合后,T细胞将减少增殖或失去活性,从而失去了识别和打击肿瘤细胞的能力,肿瘤细胞得以躲过免疫系统的攻击。

像PD-L1这种可以抑制免疫细胞功能的关键靶点则被称之为免疫检查点。而通过抑制这些靶点从而重新启动激活免疫功能的药物就是被熟知的免疫检查点抑制剂。。免疫检查点阻断已在多种癌症中显示出前所未有的持久临床反应。然而,并非所有患者都能收益于PD-1/PD-L1抗体。

基于此,发现更多的免疫检查点分子则成为科学研究的重要方向。TIM-3,就是一大新兴的免疫检查点分子,因其在抑制免疫细胞抗肿瘤反应方面发挥关键作用,被视为作为“PD-1”的良配,或将为无法获益于PD-1抗体的癌症患者带来新的希望。

免疫检查点蛋白TIM-3是抗肿瘤免疫的负调节因子,是TIM家族的成员,TIM家族由TIM1-TIM8八个成员组成,其中TIM1、TIM3和TIM4在人类中发现。TIM3是一种Ⅰ型膜糖蛋白,表达于终末分化的CD4+T细胞亚群,如Th1细胞、Th17细胞、Tregs和CD8+T细胞亚群1型CD8+T细胞(Tc1),但不表达于Th2细胞。

TIM-3也在B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和单核细胞上表达。但正如TIM-3名字中所体现的那样,目前关于它的研究主要集中在T细胞上,TIM-3被当作是慢性病毒感染和癌症模型中 T 细胞耗竭的标志分子。

尽管已经有多个靶向TIM-3的药物进入临床试验,但阻断TIM-3的抗肿瘤活性机制仍然模糊,因为TIM-3在很多其他免疫细胞上也有表达,T细胞之外的免疫细胞是否有参与其抗癌作用,甚至起到更重要的作用成为疑点。

现在,来自哈佛医学院的Vijay K. Kuchroo团队在《自然》期刊发表重要研究成果,他们发现,阻断树突状细胞(DCs)上TIM-3,可能对于增强抗肿瘤免疫有着更为关键的作用。

为了搞清楚TIM-3的具体功能机制,研究人员使用了大量的条件性敲除小鼠模型。他们发现,在同时敲除CD4和CD8+ T细胞中的TIM-3后,肿瘤生长得到一定的抑制,但不是非常显著;而特异性敲除CD8+ T细胞、调节性T细胞或NK细胞中的TIM-3,均不影响肿瘤的生长。

研究人员通过单细胞测序结合流式细胞术发现,肿瘤中DC1s和迁移型DCs(migDCs)的TIM-3高表达。在特异性敲除DCs中的TIM-3后,肿瘤的生长得到了显著的抑制,且这一作用比敲除T细胞的TIM-3要更强。

小鼠实验也证实,在敲除DCs的TIM-3后,肿瘤中抗原特异性的CD8+ T细胞比例显著升高,并且具有更强的杀伤潜力。说明抑制TIM-3可增强抗原特异性免疫反应。

总的来说,这项研究发现相比于T细胞,DCs上的TIM-3可能在肿瘤免疫中发挥了更为关键的作用,这一发现对于人们之前的认知有一定的颠覆意义。无疑,阻断TIM-3是一种有前途的癌症治疗方法,而这些发现都将为阻断TIM-3添砖加瓦。

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