男性精子的突变,影响后代健康

文|陈根

细胞在增殖过程中会发生基因突变,导致同一个体的不同细胞具有不同的基因型,这种现象被称为遗传嵌合(mosaicism)。镶嵌现象发生在每个人身上,但当异常细胞的数量开始超过正常细胞,就会导致疾病。

对于生殖细胞而言,卵细胞是个例外,在胚胎发生后卵细胞就不会再增殖了,但精子细胞的增殖能力很强。因此,精子极易因增殖过程中的基因突变出现嵌合现象,而这种特性可能会导致后代的先天性疾病。

近日,研究人员发现,精子里面存在很多血液中不存在的独特致病嵌合突变,大约每15名成年男性中就有一名携带影响后代健康的嵌合致病突变。这些突变平均影响5%的精子细胞,而且不会随着年龄增长而改变。

研究人员通过对老年和年轻男性,以及多个样本类型和多个时间点,使用超高深度全基因组测序对精子和血液进行了评估,并利用最新的机器学习算法揭示了正常成年男性精子中嵌合突变。

具体来说,研究人员发现每个受试者分别有9-38个精子特异嵌合突变,

23-54个血液特异嵌合突变和1-16个精液血液共有嵌合突变。其中,三分之二的精子嵌合突变在外周血样本中检测不到,80%的血液嵌合突变也不存在于精液样本中。

在将8名男性的精液测序数据进行了聚合分析后又发现:总共25名受试者中,平均精子嵌合突变的数量是30.9个。而在这些突变中,外显子突变有1.6个,临床高风险的缺失突变(CADD>25)有0.3个。

在掌握了一定数量的临床数据后,研究人员构建了机器学习算法(MSMF)进行预测,结果表明:每100名男性中的精子嵌合突变中有7.2个是高风险致病基因突变。也就是说,每15名成年男性中就有一名携带影响子代健康的嵌合致病突变。

此外,通过对老年男性和年轻男性的比较,发现突变之间的差异很小。这说明突变可能是在还是胚胎时产生的。这些突变可能对人类健康造成了巨大的负担,或导致15%的自闭症谱系障碍病例、先天性心脏病和严重儿科疾病发生。

未来,该研究对于预防后代先天性遗传疾病有着至关重要的意义。

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