文/陈根
日前，来自美国加州大学的研究者在《Cell Stem Cell》发表了题为“Reversal of malignant ADAR1 splice isoform switching with Rebecsinib”的研究论文，结果表明，Rebecsinib可以抑制ADAR1p150驱动的白血病干细胞自我更新，同时保留正常造血干细胞；Rebecsinib的pre-IND（Investigational New Drug）研究，还显示了良好的毒代动力学和药效学特征。
何谓Rebecsinib？
Rebecsinib是一种通过剪接介导的、可活化ADAR1的选择性小分子抑制剂，它可以抑制白血病干细胞（LSC）的自我更新。在保留正常造血干细胞和祖细胞（HSPC）的剂量下，Rebecsinib可以延长人源化白血病干细胞小鼠模型的存活期。
然而，预测和预防ADAR1p150介导的恶性RNA编辑是一项重大挑战。鉴于此，研究人员开发了慢病毒ADAR1和剪接报告子，用于无创检测剪接介导的ADAR1腺苷到肌苷（A-to-I）的RNA编辑激活。
在已完成的新药申请（IND）动物研究中，rebecsinib已被证明具有良好的耐受性和有效性。而在人源化小鼠模型中，使用了两位患者的剪接因子突变或未突变的sAML细胞（CD34+），包括sAML50261和sAML2008-5。在体内疗效和治疗指数研究中，sAML CD34+细胞或正常人脐带血来源或老年骨髓来源的正常造血干细胞和祖细胞（CD34+）移植到新生Rag2-/-γc-/-小鼠中，或静脉注射到成年NSG-SGM3小鼠中。
Rebecsinib对ADAR1p150激活的抑制
研究人员通过ADAR1剪接异构体转换的转录组学检测，观察到标准ADAR1p150剪接亚型ADAR-202和替代ADAR1p1150亚型ADAR-208的表达增加；并构建了用于非侵入性检测A-to-I RNA编辑的实时慢病毒ADAR1报告子，验证了特异性和灵敏度，能够检测到ADAR1p150的激活。抑制ADAR1p150的激活，可防止高风险的MF HPC和白血病干细胞。
这些结果为开发Rebecsinib作为临床ADAR1自我更新途径抑制剂的临床开发奠定了基础，该抑制剂旨在消除高危MF和sAML患者中，白血病干细胞驱动的治疗耐药性和复发，并可能用于其他因ADAR1介导的免疫沉默，抵抗免疫检查点阻断的恶性肿瘤。
