文/陈根
基因编辑是当下生命科学领域的理论前沿与研究热点，近二十年来基因编辑得到了迅猛发展，特别是新技术的发现，不仅重新定义了生物学研究边界，更是引起了生物医学研究领域的大变革。
基因编辑的研究对象也从非人类基因扩展到人类基因，与此同时，伴随着的人们是对基因编辑技术的伦理质疑。而这种质疑，在2018年世界首例基因编辑婴儿诞生时达到了顶峰。没有任何心理准备与预告，一颗巨大的炸弹就投向了全世界的人类。
人类对技术的探索和追求本身并没有错误，问题在于技术研发过程中是否遵循了必要的伦理准则。任何技术的研发过程都需要经得起伦理的拷问，要在伦理原则的框架下进一步研发。但显然，从基因编辑婴儿诞生到现在，基因编辑技术仍面临巨大风险与众多不确定。
“基因疗法”如何实现？
基因编辑技术的源头可追溯到1866年奥地利学者孟德尔的豌豆杂交实验，它带动了遗传学家摩尔根对遗传因子的研究并赋予基因以物质的含义。1953年，沃森和克里克提出的DNA双螺旋结构确定了基因的化学本质，进一步推进了生物医学家对基因的研究。随着科学家对基因不断深入地探索，生物科技取得了突破性进展。
20世纪70年代，基因工程兴起。1979年首次实现酵母基因替换，至2015年，基因编辑的研究对象已从细菌、病毒扩展到植物、动物等几乎所有非人类生命体，且许多实验取了成功。
随着基因编辑技术的不断更新换代，越来越多的人渴望可以对人类基因做出类似的修改以治疗多种遗传性疾病和基因疾病。1990年，由美国、英国、中国等国家联合启动了人类基因组计划，试图解开人体基因的秘密，并在2003年完成了人体全序列的基因测定。
2012年CRISPR/Cas9技术的发现，使得人们渴望已久的“基因疗法”在技术上有了实现的可能。“CRISPR”即“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”，是细菌遗传密码及其免疫系统的一个定义性特征，是细菌用来保护自己免受病毒攻击的防御系统。实质上，它是一系列重复的DNA序列，并且这些DNA之间存在“spacers”。简而言之，细菌利用这些基因序列来“记住”攻击它们的每种病毒。
细菌会将病毒的DNA整合到自己的细菌基因组中。这种病毒DNA最终成为CRISPR序列中的“spacers ”。这种防御系统可以在同种病毒再次发起攻击时给予细菌保护或免疫力。
总是位于CRISPR附近的基因，称为Cas（CRISPR相关）基因。一旦被激活，这些基因就会产生特殊的蛋白质，这些蛋白质是与CRISPR共同进化的酶。这些Cas酶能够充当切割DNA的“分子剪刀”。
简单来说，当病毒侵入细菌时，其独特的DNA会被整合到细菌基因组中的CRISPR序列中。这意味着下一次病毒攻击时，细菌会记住它并发送RNA和Cas来定位和破坏病毒。
虽然细菌中还有其他Cas酶在病毒攻击自己时会截断病毒，但Cas9是动物体内执行这种任务的最佳酶。而CRISPR-Cas9就是指切割动物（和人类）DNA的Cas酶的种类。
为了更好地应用这项技术，研究人员增加了一个新的步骤，在CRISPR-Cas9切割DNA后，携带“固定”基因的新DNA序列可以嵌入到新的间隔中。或者，切割可以同时“敲除”不需要的基因，例如那些导致疾病的基因。
事实上，CRISPR研究的飞速发展，已经超越了基础DNA编辑。2017年12月，Salk研究所设计了CRISPR-Cas9系统的不成熟版本，能够在没有编辑基因组的情况下激活或关闭目标基因。这种技术更可能在未来解决基因编辑永久性的问题。
当然，技术的发展让基因编辑工具并不仅限于CRISPR，还有Cre-lox重组技木、锌指核酸内切酶（ZFNs）编辑基因技术，以及类转录激活因子效应物核酸酶（TALENs）定向修饰靶基因。
基因编辑不该存在侥幸
2018年11月26日，贺建奎宣布，一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国健康诞生，这对双胞胎的CCR5基因经过修改，这就使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。消息发布后，贺建奎在世界范围内被广泛声讨，2019年1月其被南方科技大学开除，同年12月30日，贺建奎因非法实施以生殖为目的的人类胚胎基因编辑和生殖医疗活动，构成非法行医罪，被依法追究刑事责任，判处有期徒刑三年。
自2018年贺建奎首次使用CRISPR编辑婴儿后，基因编辑因安全性、伦理问题一直受业内外广泛关注。就纯粹的技术角度来看，基因编辑依旧面临诸多问题。今年6月，nature在预印本服务器bioRxiv上先后发表了多篇有关于CRISPR-Cas9修改人类胚胎的实验，其结果更是指向了CRISPR-Cas9编辑被低估的风险。
6月5日，伦敦弗朗西斯·克里克研究所的发育生物学家Kathy Niakan和她的同事在网上发布了一篇题为“Frequent loss-of-heterozygosity in CRISPR-Cas9-edited early human embryos”的预印本。
在该研究中，研究人员使用CRISPR-Cas9在对胚胎发育很重要的POU5F1基因中制造突变。结果显示，在18个经过基因组编辑的胚胎中，约有22%的细胞存在非预期的基因组编辑结果，且跨度为4-20kb，影响了POU5F1周围大片的DNA。它们包括DNA重排和几千个碱基的大面积缺失。
6月17日，由纽约哥伦比亚大学干细胞生物学家Dieter Egli领导的小组也发表了其关于基因编辑的实验结果。研究人员评估了在父系染色体上EYS位点引入Cas9诱导的双链断裂（DSB）的修复结果，以期纠正致盲突变。但大约一半的测试胚胎失去了EYS所在的染色体的大段，有时甚至是整个染色体。
此外，由美国俄勒冈健康与科学大学的生殖生物学家Shoukhrat Mitalipov领导的小组于6月19日发布他们研究的使用具有导致心脏疾病突变基因的精子制成的胚胎的实验结果，实验发现靶向同源位点有利于非同源末端连接（NHEJ）和基因转换的相互作用。这表明基因转换和NHEJ是植入前人类胚胎中两种主要的DNA DSB修复机制。但同时有迹象表明，转换轨道可能会双向扩展，远远超出目标区域，导致广泛的杂合性损失（LOH），带来严重的安全问题。
这些实验结果无一不指向基因编辑从技术上可能带来的风险之大，而人类是否又做好了万全的准备？事实上，由于基因编辑技术尚不成熟，进行技术应用可能会面临“脱靶效应”、“镶嵌现象”、“多代效应”等潜在的技术风险，可能引发技术异化等伦理问题。
当Cas9的酶被用于对DNA进行切割时，研究人员可以提供一段RNA来引导Cas9到基因组的特定位置。但是Cas9和类似的酶也会在其他部位切割DNA，特别是当基因组中存在与目标相似的DNA序列时，这被称为“脱靶效应”。而这种 “脱靶 ”的结果则是不准确或不完整的编辑，这也将导致不适当的易位、倒置或大量删除，从而造成编辑点突变，使得更容易产生健康问题。例如损坏抑制肿瘤生长的基因，可能会导致癌症。
此外，由于基因不仅在群体中的个体之间存在差异，在个体的细胞之间也存在差异。而当一个有机体同时包含经过编辑和未经编辑的细胞混合物时，它被称为“镶嵌体”。虽然现有的数据仍然有限，但基因编辑的露露和娜娜似乎就是镶嵌体。并且，经基因编辑的人类胚胎很难检测到嵌合现象，这就可能在临床应用中造成严重的安全问题。
“多代效应”是基因编辑技术研究和应用面临的一大技术难题和潜在技术风险，也是基因编辑技术伦理争论的焦点之一。基因编辑技术是一项通过改变基因排列来改变基因遗传性征的技术。从技术层面来说，基因编辑对生物遗传基因的改变，不仅表现为生物体本身基因的改变，也表现为对生物体下一代基因的影响。
当被编辑的基因进入到生物体后，会参与生物体的遗传，从而对下一代的遗传性征产生影响。而现有的技术不能保证经过编辑的基因，在遗传过程中不会发生突变，不会出现新的基因缺陷。一旦基因编辑技术出现“脱靶效应”或“镶嵌现象”，这种效应或现象的基因参与到生物体的遗传，很容易出现新的基因问题，并伴随着遗传过程，将问题基因遗传给下一代甚至下几代。
这些尚待克服的技术障碍也使科学的研究不得不保持警惕，科学不该，也不能存在侥幸。
基因编辑需要伦理先行
当然，除了对技术安全性的担忧，基因编辑在伦理的范畴内也引起了巨大的争论。其最直接的风险和伦理问题就是对自然进化规律的严峻挑战，表现为“技术人”研究对生物“进化论”的伦理挑战，编辑“完整超人”对人类“自决权”的强行干预，“自定义基因”对人类“基因库”的随意操纵。
首先，是“技术人”对“进化论”的挑战。从基因编辑技术问世的那一天起，伦理学界就对基因编辑中胚胎基因编辑领域可能引发的伦理问题表现出了强烈的担忧。反对者认为，遵循生物进化的客观规律是生命伦理学研究的基本原则，而基因编辑尤其是胚胎基因编辑，属于破坏生物进化客观规律和突破技术伦理原则底线的行为。
从事基因编辑技术的研究和应用（尤其是胚胎基因编辑），将从技术层面为“技术人”的“诞生”提供可能性。贺建奎基因编辑的婴儿就是一个例子，基因编辑婴儿将改写人类的进化方式，使人类由“自然人”演化为“技术人”。
如果当某一个体出于个人的利益考量，借助基因编辑技术对生命基因进行修饰，试图改变自身或者下一代的容貌、智商、寿命等，从而获取更高的社会地位和优势，将是人类进化史上的异变，其可能衍生的不利影响就是打破人类社会发展的公平性。
其次，人类“自决权”受到人为的干预。“自决权”所反映的是人类对自身的存在方式具有自在的决定权，这是人的自主性的具体体现，也是社会公平性得以实现的必要条件。基因编辑归根结底是对遗传基因的人为干预，这种人为干预的后果将是改变人类自身的存在方式。
当然，尽管基因编辑在技术层面会改变人类的“自决权”，但并不意味着基因编辑技术的所有研究和应用都应被严格禁止。问题的关键在于，人类在进行基因编辑研究和应用时，对人类“自决权”的干预是恶意干预还是善意干预，又是否存在恶意打破自然进化规律的行为。所以，该如果规避这类行为则成了需要解决的问题。
当基因编辑技术可应用治疗遗传病后，社会上将会有两类人：一类人经过基因编辑消除了遗传病，这些病人恢复为基因组正常的健康人；另一类人身患遗传病但尚未接受基因编辑，或者因为基因编辑治疗费用过高而“自决权”受限。负担不起的人，他们的身体或精神功能有障碍，是基因组有缺陷的人。
那么，这两类人的道德地位是否相同？与基因组正常或恢复正常的人相比，也许作为一个人群，他们需要社会拨出一定的资源进行照顾，而不能对他人、社会作出比前类人更大的贡献。那么，他们作为人的道德地位是否降低？他们是否比基因组正常的人具有更低的内在价值？这些都是还未被讨论的现实伦理问题。
其三，人类“基因库”面临被篡改的可能。《世界人类基因组人权宣言》强调，“人类基因组是人类家庭所有成员根本统一的基础，也是承认他们生来具有的尊严与多样性的基础”。也就是说，基因库不仅决定着人类的群体属性，即人之所以为人的共性存在，也决定着人类的个体差异，即人与人之间的差异化存在。但很明显，基因编辑技术的发展，也将面临“基因库”被篡改的可能。
当前，基因编辑已由实验室进入了人们的生活领域，包括从转基因食品到基因治疗。今年6月，就有美国研究人员宣布，他们用CRISPR技术对患者的骨髓干细胞进行基因编辑后，两名β地中海贫血患者和一名镰状细胞疾病患者不再需要输血。这也是借助CRISPR基因编辑技术治疗遗传疾病的首份试验结果。
当然，基因编辑技术还将不断发展，我们也需要基因编辑技术的发展作为未来医疗的手段，但在这之前还有很长的路要走。除了要进行进一步的基础研究及临床前研究外，我们也要关注技术下必然面对的伦理问题。
应对伦理就需要提出治理：为防范技术风险，需要设定人类基因编辑技术基础研究的法律界限，明确生殖系基因编辑临床应用的条件。面对“技术人”对“进化论”的挑战，需要防止个性的基因增强，将生殖系基因编辑限定在特定的用途之内。面对人类“自决权”的风险，则需要构建一个有效的法律制度确保分配结果实质上的公平。
要知道，伦理并非是科技发展的绊脚石，而应当是科技发展的催化剂。但在那之前，我们首先要有一个与之相适应的伦理规范。
