文/陈根
美国时间10月22日，吉利德公司宣布，旗下在研药物瑞德西韦（Remdesivir）正式获得美国食品药品管理局（FDA）批准，作为新冠病毒肺炎住院病人的治疗药物。
据报道，瑞德西韦目前可用于治疗年龄12岁、体重40千克以上的新冠患者，能够将新冠肺炎住院患者的住院时间缩短5天，令死亡风险降低30%。瑞德西韦是美国第一种，也是目前唯一一种通过批准的新冠肺炎治疗药物。
但事实上，瑞德西韦作为新冠肺炎治疗药物获批上市的过程并不顺利。其中，WHO，美国联邦政府，美国FDA和中国临床试验机构都参与到了这一过程之中，加剧了这个原本科学问题的复杂性。
瑞德西韦从“神药”上市到矛盾疑云，我们能做的，就是将药物还原到构效和医学本身，在医学上建立更完整的实践证实，科学理性地看待瑞德西韦的上市，而这对于任何一种获批的疗法都具有重要意义。
瑞德西韦“神药”之路
新冠肺炎病毒本质上是一种以 DNA 或 RNA 为遗传物质，无独立营养代谢系统，需寄生于宿主内，进行复制和生存的类生物体。对于病毒来说，病毒在自然界内与宿主共生的过程中，一些病毒可逃脱宿主免疫防御系统，导致宿主发病致死。此外，病毒遗传物质突变几率非常高，可帮助病毒逃脱不断升级的宿主免疫系统。
瑞德西韦正是一种广谱抗病毒药物，作为一种一种核苷酸类似物，瑞德西韦（Remdesivir）能够靶向抑制RNA依赖RNA聚合酶（RdRp，又称nsp12），从而抑制病毒RNA的合成。
尽管瑞德西韦在疫情期间一直被认为是治疗新冠肺炎的潜在药物因而受到广泛关注，但最初，瑞德西韦其实是为治疗埃博拉和丙型肝炎开发的。2019年的临床研究却显示其治疗效果不佳，被认为不能显著降低埃博拉患者病死率。
然而，今年1月31日，NEJM报道了美国第一例输入COVID-19患者接受瑞德西韦治疗后次日退烧症状缓解，这一报道引发了媒体关注。吉利德科学公司（Gilead）在同一时期表示将开始在中国进行该药物临床试验，以支援中国疫情。
2月4日，中国学者在Cell Research报道了一系列老药在Vero-E6细胞系模型中抑制SARS-CoV-2的抗病毒效果，其研究基于一个典型的抗病毒药理/毒理研究，研究人员给出了这些化合物半数有效浓度（EC50）和半数细胞毒性浓度（CC50）。结果显示，其中瑞德西韦最为突出，EC50仅为0.77uM。这一研究也奠定了很多后续的瑞德西韦研究。
4月16日，NIH RML在bioRxiv报道了瑞德西韦在恒河猴临床前模型中的效果，这篇文章最后发表在了Nature上。这项研究第一次指出了瑞德西韦可以在体内抗病毒。研究显示，瑞德西韦并不降低BALF中病毒载量；但可以降低BALF中病毒的感染力，其病毒滴度低于对照100倍以上。感染后第7天，肺组织中瑞德西韦组的病毒载量低于对照组。
5月1日，瑞德西韦获得了FDA紧急授权（EUA）用于COVID-19治疗。
5月22日，美国NIH发布了瑞德西韦的临床研究初步数据，在这项全球多家医院参与，双盲、随机、安慰剂对照的临床试验中，共有1063人参加，显示瑞德西韦可以将因 COVID-19 住院，且需要额外氧气治疗的病人的恢复时间从15天缩短到11天，降低呼吸道感染 。
8月21日，《美国医学会杂志》（JAMA）发布了随机，开放标签的3期瑞德西韦临床试验研究，共584名中度 COVID-19 病人参与，随机分为5天和10天两个疗程，通过评估第11天的临床状态，接受5天疗程的患者较标准治疗显著更好，接受10天疗程的患者与标准治疗相比无显著差异。
在大量证据显示出有效性的情况下，瑞德西韦也被冠以“神药”之名，以至于10月3日，美国总统特朗普都接受了瑞德西韦治疗。
10月9日，吉利德科学公司在NEJM发表了最终的瑞德西韦临床汇总研究，接受瑞德西韦的患者中位康复时间为10天，接受安慰剂患者则为15天（p<0.001）。其中，瑞德西韦对加速需吸氧患者的恢复具有显著效果。正是根据这一研究结果，NIH将瑞德西韦和地塞米松正式纳入COVID-19治疗指南。
终于，10月22日，美国FDA正式批准瑞德西韦作为第一个COVID-19治疗药物上市。
瑞德西韦矛盾疑云
尽管目前瑞德西韦已作为FDA批准药物上市，然而，对于瑞德西韦的疗效在部分研究结果中依旧显示出矛盾的疑云。
就在一周前，世卫组织研究人员进行了一项大规模的研究发现，瑞德西韦或许并不能帮助治疗住院的新冠患者。
这项被称为“团结”(Solidarity)的试验是针对各种新冠治疗方案正在进行的最大规模的研究之一，研究了瑞德西韦及其他3种潜在药物治疗方案对11266名住院患者的疗效。
研究中共1253人死亡。研究根据每个试验药物划分了相应的对照。瑞德西韦组303人死亡，病死率为11%，相应的对照组为11.2%（p=0.5）。羟氯喹组为11%，相应的对照为9.2%。洛匹那韦为10.6%，相应的对照组为10.6%。干扰素为11.9%，相应的对照组为10.5%。
显然，这些治疗方案都没有“显著影响死亡率”，或者降低患者对呼吸机的依赖。研究者表示，瑞德西韦似乎对新冠肺炎患者的生存率并未产生有意义的影响，这也对被寄予厚望的“神药”瑞德西韦造成了打击。
尽管生产瑞德西韦的吉利德公司立即发表了声明，认为这项多中心的开放性临床试验没有严格的入组标准，却追求最大程度给予患者试验用药，因此设计缺乏严谨性。但显然，关于瑞德西韦疗效仍然疑云满布：瑞德西韦很可能会缩短患者的康复时间，但它能不能改善患者的死亡率，依旧不得而知。
此外，即便是FDA通过了使用瑞德西韦疗法的决定，对于瑞德西韦的临床使用依然面临诸多问题。
一方面，瑞德西韦价格高昂，针对国家和保险类型略有不同，以美国为例，对于美国有公共医保的患者来说，一个5天的疗程费用为2340美元，而对有私人医保的病人，费用则为3120美元。时下，新冠肺炎正肆虐全球，而显然，瑞德西韦的高昂价格并能够令大多数人承受得起。
另一方面，即便负担得起昂贵的医疗费用，和拥有足量的瑞德西韦，也仍需面对瑞德西韦可能出现的不良作用。目前已知的瑞德西韦作用机制单一：瑞得西韦在体内的活性代谢产物为一种三磷酸腺苷类似物，主要通过干扰病毒RNA复制酶来抑制新冠病毒复制；另外，瑞德西韦的副作用为肝炎、低血压和脱水。
而从长期来看，最好的结果是能开发出多种抗病毒药物，每一种的作用机理都不同。北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家蒂莫西·希恩（Timothy Sheahan）进一步指出，“抗病毒抗性（antiviral resistance）的潜在威胁是不容忽视的。如果我们要防范这种威胁，就不仅仅需要一线药物，还需要二、三、四、五线药物。”
此外，除瑞德西韦外，现阶段的抗病毒药物还包括利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦、阿比朵尔等，而缓解症状的药物则有地塞米松（Dexamethasone）、羟氯喹和氯喹、 托珠单抗、 无创和有创氧气支持 甚至康复者血浆治疗等。
事实上，到目前为止，从抗病毒的瑞德西韦到缓解症状的地塞米松，尽管有些试验中能够看到患者情况出现了一定改善，但治疗新冠肺炎的最终效果 “仍有待更多临床试验结果”。当然，虽然并没有哪一种疗法或者药物可以称为治疗新冠肺炎的特效药，但这并不影响医生的救治和患者的痊愈。
人们期待疫苗和药物能够帮助我们回到正常生活，也不得不接受科学过程中的沮丧和曲折。而我们能做的，就是将药物还原到构效和医学本身，在医学上建立更完整的实践证实，科学理性地对待任何一种获批疗法的上市。
