高龄不孕逆转方案，mtDNA研究提供候选药物

文/陈根

衰老是影响男性生育能力和女性生育能力的关键因素之一。事实上，女性生育能力通常在24岁时达到高峰，30岁后下降，50岁以后则很少发生妊娠。

而随着二胎政策的开放和结婚观念的改变，人们结婚生子的年龄普遍延迟，高龄产妇并不少见。另外，快速的环境变化也可能导致近年来不孕症和低生育率的急剧增加。其中，线粒体作为细胞内含有DNA的能量工厂，其功能障碍被认为在年龄和环境导致的不育中起重要作用。

然而，衰老积累的线粒体DNA突变是否以及如何调节生育力及其性别依赖性仍然未知。近日，Aging cell杂志在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组的最新研究成果，报告了线粒体DNA（mtDNA）突变通过NADH/NAD+氧化还原损伤加重女性生殖衰老的研究结果。

在研究中，研究人员分析了年轻（≤30岁）和老年（≥38岁）女性的卵母细胞质量，发现老年组卵母细胞中胚泡形成率较低，且携带着更多的线粒体DNA突变，为了测试mtDNA点突变对不育的因果作用，研究人员使用了聚合酶γ（POLG）突变小鼠，证实了哺乳动物线粒体DNA突变引发雌性而非雄性的生育力下降。

具体来说，研究团队使用POLG突变小鼠和野生型鼠产生了四类不同线粒体DNA突变率的小鼠，证明了线粒体DNA突变水平和生育力之间的定量相关性。并且，通过精巧的雄性或雌性线粒体DNA突变小鼠与野生型小鼠杂交设计，论证了线粒体DNA突变主要影响雌性小鼠的生育力，而不影响雄性小鼠的生育力。

从机制上讲，mtDNA突变的积累通过损害卵母细胞的NADH/NAD+氧化还原状态来降低生育能力，这可以通过烟酰胺单核苷酸处理来挽救，这也为老龄女性不育的治疗提供了一个潜在的候选药物。