文/陈根
人类与癌症的斗争史非常漫长，但时至今日，癌症依然是一类让我们感到畏惧的疾病，尽管前不久美国癌症协会在CA杂志上的癌症统计报告显示，癌症死亡率有所下降，但全世界罹患癌症的人数依旧在迅速增长。癌症在基因水平上千变万化，而我们用于治疗的药物和手段还非常有限。
传统的癌症治疗主要是手术、放疗和化疗，但随着医学科学的进步，免疫治疗、靶向治疗、介入、射频等治疗方式不断涌现，为癌症患者提供了新的治疗途径。肿瘤的免疫治疗作为一种创新治疗方式已成为肿瘤治疗研究领域的一大热点，而肿瘤微环境对免疫的调控和肿瘤进展对全身免疫的影响还有待进一步深入的发现。
肿瘤的免疫逃离
免疫疗法，顾名思义，与人体免疫相关。
人体的免疫系统由免疫器官（骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板等），以及免疫分子（补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子等）组成。
正是因为免疫系统24小时昼夜不停地工作，我们的健康才能有效保护。当有外物（细菌、病毒、真菌、寄生虫）入侵时，免疫系统立即可以调配不同功能的免疫细胞，来对付入侵外物。当人体出现异常细胞（如癌变细胞），免疫系统则可以起到监视的作用，能够及时发现并清除体内的异常细胞，而避免了肿瘤的发生。
正常情况下，人体内的免疫T细胞是可以监测并清除肿瘤细胞的。然而，肿瘤细胞却可以通过伪装自己而逃避免疫系统的监测。科学发现，在很多种类的癌细胞表面，都会有一类蛋白叫做PD-L1，当肿瘤细胞表面的PD-L1与免疫T细胞表面的PD-1结合后，T细胞将减少增殖或失去活性，从而失去了识别和打击肿瘤细胞的能力，肿瘤细胞得以躲过免疫系统的攻击。
而像PD-L1这种可以抑制免疫细胞功能的关键靶点则被称之为免疫检查点，通过抑制这些靶点从而重新启动激活免疫功能的药物就是被熟知的免疫检查点抑制剂了。
目前所发现的常见的免疫检查点有PD-1 、 PD-L1和CTLA-4 。PD-1 是一种主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、NK细胞 单核细胞和树突状细胞等免疫细胞中的跨膜蛋白，主要功能是促进T细胞的成熟。正常情况下，PD-1通过调节外周组织中T细胞的分化方向进而调控机体对外来或自身抗原的免疫应答反应，防止免疫过激的发生。
PD-L1则是一个对免疫系统起负作用的蛋白。主要表达于抗原递呈细胞、B细胞、T细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮细胞和肿瘤细胞中，并参与肿瘤相关的免疫应答反应。PD-L1在人的正常组织中表达量很低，但在肺癌、结直肠癌、卵巢癌等癌症中表达量非常高。因为其主要在肿瘤细胞中表达，所以将PD-L1抗体用于杀死肿瘤细胞的免疫治疗方法目前被广泛地研究。
CTLA-4 是T细胞上的一种跨膜受体，CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。1996年，JamesP.Allison课题组证明使用CTLA-4抗体可以增强免疫功能，从而抑制肿瘤的发生发展。
与免疫检查点相对应的就是可以阻断其发挥免疫抑制作用从而活化重启免疫系统的免疫检查点抑制剂，包括Nivolumab 、Pembrolizumab 和Ipilimumab等。
Nivolumab是一种完全人源化的单克隆抗体，通过阻断PD-1与其配体PD-L1或PD-L2的结合，逆转肿瘤免疫逃逸的状态，恢复T细胞杀伤肿瘤的活性，达到抑制肿瘤生长的目的。Nivolumab是最早进入Ⅰ期临床试验的抗PD-1的抗体药物，目前应用较为广泛，在多种恶性肿瘤的治疗中也已显示较好的治疗效果。
Pembrolizumab 是美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的药物之一，是一种抑制PD-1的人源化单克隆抗体，与PD-1有着高亲和力，几乎去除了免疫原性和毒副作用。
Ipilimumab则 是一种抗CTLA-4的全人源单克隆抗体，首先被用于黑色素瘤治疗，由于其具有较好的疗效，已于2011年3月被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。但由于单独使用Ipilimuma的疗效有限，现在多使用Ipilimumab联合其他治疗方案。
简单来说，免疫检查点抑制剂的作用，就是通过不同途径抑制它们的结合，而达到重新激活T细胞的功能，让它恢复正常的识别肿瘤的功能，来控制肿瘤的进展，因此，免疫检查点抑制剂扮演了一个刹车系统的角色，可以减缓这些细胞器的活动。
肿瘤的免疫调控
实际上，肿瘤与免疫的相互作用和影响是个庞大而复杂的机制，而肿瘤对免疫的破坏能力不局限于肿瘤微环境本身，还会对全身的免疫系统造成广泛和可变的破坏。
从肿瘤微环境对免疫细胞的调控来说，包括肿瘤微环境下淋巴系来源免疫细胞和髓系来源免疫细胞的调控。
在淋巴系来源免疫细胞中，CD8+T细胞和NK细胞能有效杀伤肿瘤细胞，但在肿瘤微环境中，这两种细胞的功能皆受到不同程度的抑制。肿瘤浸润的CD8+T细胞常因分化障碍、细胞衰竭等原因出现T细胞耐受，无法识别并杀伤肿瘤细胞。NK细胞主要的抑制性受体包括PD-1和NKG2A等。此外，研究发现，NK细胞也存在其他免疫检查点，例如NK细胞中高表达IL-1R8能抑制NK细胞的成熟，而肿瘤细胞可通过产生前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)来抑制NK细胞的活性。
髓系来源免疫细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)，它们是肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用的重要组分，主要通过促进肿瘤细胞的生长增殖，并抑制T细胞的功能，从而发挥促肿瘤作用。
此外，免疫细胞除了彼此之间相互作用，还能调控间充质细胞和内皮细胞，构建肿瘤微环境的细胞调控网络。一方面，免疫细胞通过作用于内皮细胞，参与肿瘤血管的生成与调控，尤其是髓系来源的免疫细胞，包括TAMs和MDSCs。例如，TAMs通过分泌多种细胞因子促进肿瘤微环境中血管的生长与维持，从而促进肿瘤的发展与转移。
另一方面，以髓系来源为主的免疫细胞通过分泌大量的细胞因子招募并激活肿瘤微环境中的间充质细胞。例如，TAMs通过分泌EGF和血小板衍生生长因子-β(plateletderivedgrowthfactor-β,PDGF-β)来调控间充质细胞的分化方向，还能分泌TGF-β激活成纤维细胞，刺激其产生大量的胶原纤维。而分泌TGF-β的Tregs细胞也在间充质细胞的调控中发挥重要作用。
从肿瘤的进展对全身免疫系统的影响来看，前不久，加州大学旧金山分校Matthew H. Spitzer领衔的研究团队，就在《自然·医学》公布了肿瘤的全身性免疫压制研究结果。
研究人员利用最新的质谱流式细胞技术，对8种癌症模式小鼠肿瘤中免疫细胞亚群做了动态且系统地分析。发现肿瘤微环境的免疫成分在不同肿瘤模型之间差异显著。总的来看，肿瘤相关巨噬细胞在各种肿瘤中占比都非常大，但具体到各个肿瘤之间占比差异较大。
例如，MC38结直肠癌和SB28胶质母细胞瘤模型中，适应性免疫细胞相对较少；LMP胰腺癌和遗传诱导的Braf/Pten黑色素瘤模型均有广泛的嗜酸性粒细胞浸润；B16黑色素瘤和3种乳腺癌模型（4T1、AT3以及自体MMTV-PyMT）表现出局部免疫细胞相对丰度较低，但多样性较高的特点。这也意味着，不同的肿瘤之间免疫状况差异非常大。
此外，研究发现，无论肿瘤有没有发生转移，这种全身性的免疫改变都存在，而且在MMTV-PyMT乳腺癌模型中还与原发肿瘤大小紧密相关。总体而言，肿瘤对全身性免疫的重塑，78.4%可以用肿瘤的大小解释，剩下的部分与肺和淋巴结转移均相关。
具体到脾脏来看，乳腺癌对脾脏免疫的重塑导致中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞的频率增加，B细胞和T细胞减少。此外，研究人员还发现，这种全身性的免疫压制，可以通过手术切除肿瘤实现逆转。
当然，无论是肿瘤微环境对免疫细胞的调控，还是肿瘤对全身免疫系统的影响，都还需要进一步的研究整合。但从现有的研究来看，免疫疗法的优势是明显的，我们有理由相信，随着医学研究的进步，免疫疗法很可能会和化疗、放疗一样，成为许多肿瘤的常规治疗手段。人类长期抑制、甚至治愈肿瘤的梦想是有可能实现的。
